Hector Gallego 
La vacuna Johnson & Johnson, quizás más que cualquier otra vacuna de COVID, sabe lo que es ser intimidado por el público estadounidense. Desde la primavera, el trago ha sido asado, asado y asado nuevamente, primero por su llegada tardía y su desempeño imperfecto en las pruebas, luego por un tiempo. efecto secundario raro pero preocupante que detuvo temporalmente su distribución en abril. Tweets, memes, y listicles lo arrastró. SNL ensartado. Farmacias CVS dejó de ofrecerlo. Luego, en octubre, los funcionarios federales instaron todos en el equipo J&J para tener otra oportunidadningún tiro (pero también, tal vez probar Moderna esta vez?), Lo que otorga la protección única de la vacuna, su ventaja más clara sobre sus competidores de ARNm, prácticamente discutible. La dosis de los desvalidos, el “segunda clase”Shot, la vacuna de la nación, una non grata, parecía casi muerta.
Este incesante jaleo ha sido demasiado fácil, y tal vez miope. Según algunos expertos, los que odian están pasando por alto un rasgo que podría rescatar la reputación de J&J y posiblemente incluso mantenerlo en discusión científica. “Creo que esta vacuna tiene un lado positivo que mucha gente no ve”, me dijo David Martínez, inmunólogo de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, que está estudiando las respuestas inmunitarias a las inyecciones de COVID-19. Es un rasgo llamado durabilidad: la capacidad de la protección de una vacuna para persistir, a pesar de los estragos del tiempo. Varios investigadores, incluso representantes de El empresa ese diseñó la vacuna J&J, decir son viendo primeros indicios de esto con el tiro. “Es inequívoco”, me dijo Mathai Mammen, director global de investigación y desarrollo de Janssen, la compañía farmacéutica de fabricación de vacunas propiedad de Johnson & Johnson. En el seguimiento de la eficacia de la vacuna, “no hay cambios, mes tras mes”. La inicial del tiro magnitud de protección contra la enfermedad puede no coincidir con Moderna o Pfizer. Pero después de que se construyen, las defensas de J&J parecen mantenerse de una manera que sus contrapartes impulsadas por ARNm tal vez no, como una bombilla de bajo voltaje que sigue encendida, mucho después de que todas las demás luces de la habitación hayan parpadeado y se hayan apagado.
No todo el mundo es Listo a elogia el poder de permanencia de J&J; Después de todo, aún estamos en una etapa muy temprana de nuestra relación con estas vacunas, y nuestra comprensión de sus características seguirá evolucionando. Pero incluso el potencial porque la tenacidad, en una vacuna, tiene un atractivo real. Una inyección duradera requiere poco mantenimiento y solo requiere chequeos o refuerzos raros; se puede entregar una o dos o tres veces y, en el mejor de los casos, nunca más. A medida que la pandemia entra en su tercer año, la durabilidad sustenta algunas de las preguntas abiertas más importantes en la inmunología de COVID: la perspectiva a largo plazo de nuestras vacunas actuales, el número que necesitaremos en última instancia y la posibilidad de diseñar una vacuna aún más resistente. La falta de durabilidad podría significar que recibiremos inyecciones COVID a menudo, tal vez incluso anualmente. O, si podemos encontrar una forma inteligente de administrar las inyecciones ahora, es posible que no tengamos que administrarlas nuevamente. El valor de una vacuna no se limita a su máximo rendimiento; También es esencial saber cuándo y con qué rapidez la protección podría comenzar a declinar.
Pero la búsqueda de la durabilidad ha sido durante mucho tiempo espinosa. Varios expertos con los que hablé lo describieron como uno de los conceptos más esquivos en vacunología, una ballena blanca inmunológica que los investigadores persiguen con frecuencia pero que casi nunca atrapan. “No tenemos una respuesta correcta”Por lo que hace que la protección de una vacuna se mantenga, me dijo Padmini Pillai, inmunóloga del MIT. “Siempre es depende. ” Mientras el virus continúe generando nuevas variantes y nosotros, como anfitriones, sigamos poniéndonos en su camino, es posible que la protección duradera no esté realmente en las cartas. Sin embargo, una vacuna que nos proteja obstinadamente podría protegernos contra los constantes golpes del patógeno. En un mundo sin garantías, necesitamos una vacuna que no solo devuelva el golpe, sino que también lo haga de manera confiable, una y otra y otra vez.
Establecer la durabilidad comienza con las primeras impresiones. Para ofrecer una protección verdaderamente duradera, una vacuna tiene que persuadir al cuerpo para que estudie su oferta y luego almacenar esa información de manera estable. “La conclusión es que hay que convencer al sistema inmunológico de que esto da miedo”, me dijo Mark Slifka, inmunólogo y experto en vacunas de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón. Cuando el proceso funciona bien, puede funcionar De Verdad bien. Cada vez que un microbio vuelve a molestarnos, las defensas que montamos contra él se vuelven más fuertes, más rápidas, más precisas; la respuesta se convierte en un reflejo, construido sobre los recuerdos de las células inmunes que han frustrado la misma amenaza antes.
Los principales actores de la memoria inmunológica se dividen en dos campos principales, encabezados por células B y células T. Las células B son fabricantes de armas, encargadas de bombear anticuerpos destructores de microbios; Las células T son asesinas de combate único que se dirigen a las células infectadas y las obligan a autodestruirse. Tanto Bs como Ts aparecerán para luchar contra la mayoría de las infecciones importantes, clonándose a sí mismos en ejércitos complementarios. A medida que pasa el peligro, su número se contrae, dejando atrás solo un supuesto contingente de memoria: B y Ts latentes que enfundan a los capacidad para protegerse, como agentes durmientes que esperan escuchar una frase de activación. Y encontrar niveles relativamente sólidos de estas células y las moléculas que producen es un indicador decente para juzgar la longevidad de la inmunidad. Altos niveles de anticuerpos y células B que reconocen los virus responsables de viruela y sarampión, por ejemplo, se han encontrado en personas décadas después de que recibieron esas dos vacunas muy potentes.
Sin embargo, al invertir recursos, nuestro sistema inmunológico debe ser tacaño. No todas las amenazas potenciales que encuentran quedan atrapadas en la memoria defensiva del cuerpo. En términos generales, dedicarán más espacio de almacenamiento a los errores que consideren peligrosos reincidentes. Muchas vacunas duraderas, entonces, son realmente molestas, molestan tanto a las células que tienen pocas opciones. pero para recordar lo que pasa.
Un enfoque decente para hacer una vacuna irritante implica una versión debilitada del patógeno genuino. El vacuna contra el sarampión, por ejemplo, contiene un virus castrado, uno que no causará el verdadero sarampión, pero por lo demás es un timbre muerto que recorre el cuerpo, infiltrándose en las células y copiándose a sí mismo de la misma manera que lo haría su primo más aterrador. Este enfoque no es infalible: fabricar vacunas como estas puede ser lento y difícil, y la recompensa no siempre se obtiene. Las defensas contra las paperas inducidas por inyecciones, por ejemplo, parecen despacio reflujo tiempo extraordinario. Y jugar con vacunas que aún se replican puede ser peligroso. El virus domesticado en el vacuna oral contra la polio puede, en casos muy raros, adquirir mutaciones que le permitan causar una enfermedad en toda regla.
Para reducir el riesgo, los investigadores a veces optarán por delicado microbios, completamente incapaces de causar daño, pero aún muy reconocibles como algo real. Esta estrategia es similar a darle al sistema inmunológico una práctica de tiro con un cadáver, y puede ser muy, bueno, acertar o fallar. Nuestra vacuna contra la gripe más utilizada, por ejemplo, es de este tipo, pero ofrece solo una protección modesta que parece atrofia sólo meses después de que la gente reciba su inyección. Otras tácticas simplifican aún más las cosas y usan solo partes seleccionadas (a menudo proteínas) de la anatomía de un patógeno. La idea aquí es enseñar a las células inmunitarias sobre las características más destacadas o peligrosas del insecto, con la esperanza de provocar un ataque hiperpreciso e hiperpotente. Estas vacunas son especialmente seguras y fáciles de producir en masa. Pero siempre existe el riesgo de que se fijen en la característica microbiana incorrecta, especialmente si se modifica fácilmente mediante una mutación. Muchas de estas tomas de enfoque limitado también, a lo largo de los años, han arrojado resultados mediocres porque no células T excitadas. Por sí mismas, “las proteínas simplemente no irritan tanto a las células” y, a veces, los fabricantes de vacunas tienen que agregar otros ingredientes solo para que las células inmunitarias reaccionen, me dijo Sallie Permar, pediatra y vacunóloga de Cornell. Protección que ofrece el a base de proteínas vacuna contra la tos ferina, por ejemplo, es infamemente frágil.
La tradición común de las vacunas sostiene que algunas de esta última clase de vacunas podrían ser también a diferencia de los errores en los que están modelados; el sistema inmunológico tiene dificultades para apreciar lo que representan. Después de todo, las mezclas sueltas de proteínas que flotan libremente no son, arquitectónicamente, nada como los patógenos con patrones intrincados sobre los que se supone que deben enseñar a las células inmunitarias. Para alguien que nunca ha visto una flor, un montón de pétalos no es suficiente para formar una imagen; primero, los pétalos tienen que ser arreglados.
De esta manera, la forma muy inusual de la vacuna contra el VPH la convierte en un caso atípico entre sus colegas. Esta toma contiene partículas parecidas a virus—Conchas huecas, ornamentadas con una estrecha gama de proteínas del VPH. Las partículas no son infecciosas en sí mismas, pero parecen hacer un gran trabajo provocando una respuesta persistente de anticuerpos. Después de solo dos dosis de la vacuna, los niveles se elevan y luego descienden a una meseta sorprendentemente estable, gracias a una pequeña armada de células B en la médula ósea que continúa produciendo anticuerpos. La vacuna contra el VPH “se ha convertido en el símbolo de la durabilidad”, me dijo John Schiller, cuyos descubrimientos ayudaron a desarrollar la vacuna. Sus destinatarios parecen conservar un escudo contra el virus que, por lo que saben los investigadores, es lo más impermeable posible. Si Schiller intentara diseñar una vacuna contra el SARS-CoV-2, dijo: “Haría partículas similares a virus”.
El futuro de las vacunas COVID-19 podría incluir algunas de estas más llamativo, modelos que imitan virus. Por ahora, sin embargo, nuestras mejores tomas son las que ya tenemos. Las variedades Moderna, Pfizer y Johnson & Johnson parecen ubicarse en algún lugar en el medio del espectro de molestias inmunológicas. Al igual que las vacunas de proteínas, solo contienen trozos del virus, pero parte de su innovación es que no ofrecen esos bocadillos directamente. En cambio, las vacunas instruyen nuestro células para fabricar el pico del SARS-CoV-2, una proteína que normalmente decora la superficie del virus, y exhibir esos picos frente a las células inmunes, simulando parcialmente una infección. En el caso de J&J, la comparación con la infección es particularmente cercana. La vacuna contiene un virus diferente, llamado adenovirus, que penetra en las células y libera su carga protectora. Está modificado para que sea benigno, pero sigue siendo, para el sistema inmunológico, un virus. Esa puede ser la razón algunos estudios han descubierto que la inyección J&J es especialmente buena para hacer cosquillas a ciertos tipos de células T, que prefieren aprender de las vacunas que simulan las células infectadas.
Eso no quiere decir que las vacunas de ARNm sean pérdidas de células T. Los recuentos de células T posteriores a la inyección para las tres vacunas son respetables, y todos sus niveles parece bastante estable, varios meses después. Ahora también hay pruebas sólidas de que gran cantidad de células B se publicará en la sangre y el médula ósea después de la vacunación COVID, algunos de ellos conservan la capacidad de hacer anticuerpos a largo plazo, incluso agudizando sus habilidades de francotirador contra el SARS-CoV-2. Esas fuerzas son una gran parte de por qué “el nivel de protección contra enfermedades graves sigue siendo muy bueno” con las tres marcas, Kizzmekia Corbett, un inmunólogo de Harvard que ayudó a desarrollar la vacuna de Moderna, me dijo. Y la protección sostenida contra enfermedades graves ciertamente cuenta como un tipo de durabilidad.
Sin embargo, cuando las defensas caen, tienden a hacerlo paso a paso: las fortalezas contra la infección caen primero, luego la transmisión, luego las enfermedades graves y finalmente la muerte. De Pfizer eficacia contra casos de COVID más leves, y probablemente transmisión, disminuye gradualmente pero notablemente en los meses posteriores a la inoculación de las personas. Parte de esa caída es probablemente atribuible a Delta de rápida propagación, ligeramente inmunoevasivay el creciente hastío del mundo con el distanciamiento y las máscaras; si surge una nueva variante como Omicron, podríamos necesitar otro mínimo en la protección. Pero la disminución de la efectividad también podría reflejar la reacción de nuestro cuerpo a las inyecciones. Los anticuerpos parecen estar estrechamente ligados a los umbrales de protección, y “estamos viendo caer rápidamente los niveles de anticuerpos” en los meses posteriores a que las personas recibieran sus inyecciones de Pfizer y Moderna, Ai-ris Yonekura Collier, médico e inmunólogo del Beth Israel Deaconess Medical Center, en Boston, que ha estado estudiar las respuestas inmunes a las inyecciones de COVID-19, me dijo.
Eso en sí mismo no es catastrófico: los anticuerpos siempre contraerse después del primer brote de infección o vacunación, pero la pendiente es más pronunciada de lo que a algunos investigadores les gustaría. En un pequeño estudio reciente, Collier y sus colegas demostraron que aproximadamente ocho meses después de la vacunación, los anticuerpos bloqueadores de virus disminuyeron aproximadamente 40 veces desde su pico, y no está claro cuándo o dónde la pendiente descendente se aplanará hasta convertirse en una meseta. Quizás las moléculas ya se hayan asentado a un nivel estable, con fuertes salvaguardias contra enfermedades graves y medias defensas contra resultados más leves. O tal vez todavía tienen formas de caer. “Es normal ver una rápida descomposición”, me dijo Slifka. “La pregunta es, ¿qué tan alto por encima del umbral de protección aterriza?”
Todavía es temprano, pero Collier cree que la dinámica podría verse un poco diferente para las personas que recibieron una sola dosis de J&J. Su trabajo reciente muestra que sus niveles de anticuerpos comienzan significativamente más bajos que los de los receptores de ARNm, pero que ocho meses después de la vacunación, los números se han mantenido estables y, quizás, incluso han aumentado, reduciendo parte de la brecha entre las marcas. “Los comparo con un buen vino”, me dijo Collier. “Mejoran con el tiempo”. Aún así, los anticuerpos no lo son todo. El éxito de J&J podría depender de cómo esos niveles de anticuerpos se comportan más lejos y cómo se comporta el resto del sistema inmunológico en conjunto.
Con solo meses de datos para respaldar las tomas de J&J, “el jurado aún está deliberando” sobre cuánto tiempo nos durarán sus efectos más fuertes, dijo Slifka. Por ahora, sin embargo, no está apostando a que ningún de nuestras vacunas COVID actuales serán inmortalizadas en el salón de la fama de la durabilidad.
Un diseño de disparo fuerte puede reactivar la durabilidad, pero incluso las recetas menos disparatadas no están condenadas a fallar las pruebas de durabilidad. El cómo, Cuándo, Con qué frecuencia, y cuánto de administración también puede cementar la protección. Esos suaves trucos son lo que todos nos obsesionan ahora, con COVID-19: cuántas tomas necesitaremos y a qué distancia.
El verdadero poder de permanencia casi siempre requiere más de una dosis; la mayoría de los tiros Necesitamos marcar el comienzo de múltiples recordatorios inmunológicos para que el mensaje realmente se mantenga. La vacuna contra el VPH y la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) son de dos dosis; las vacunas que bloquean la hepatitis B usan tres inyecciones; la vacuna contra la difteria / tétanos / tos ferina acelular (DTaP) utiliza cinco, y eso es todo antes de los impulsos. “Puede marcar una gran diferencia”, dijo Slifka. “El sistema inmunológico piensa, No debí haberle dedicado suficiente respuesta inmune la primera vez.“Cada inyección adicional tiende a tener un efecto agradable en la fuerza de la respuesta, empujando a las células B y T a ser mucho más luchadoras que antes. Ninguna lógica clara dicta cuántas actualizaciones necesitará un régimen de vacuna. Algunas inyecciones han agregado dosis a lo largo de los años, mientras que otros tener los quitó. Los investigadores de todo el mundo todavía están debatiendo la frecuencia con la que necesitamos refuerzos para las vacunas que usamos para bloquear las paperas (¿más a menudo?), tétanos (¿con menos frecuencia?) y fiebre amarilla (depende quién usted pregunta). “Y cada vez que empezamos a observar diferentes patógenos, las reglas pueden cambiar un poco”, me dijo David Martínez de la UNC.
Con COVID, las matemáticas siguen siendo más confusas, pero podrían encajar en el patrón de más es más, como ha escrito mi colega Rachel Gutman. Moderna y Pfizer son vacunas de doble dosis, un golpe doble que parece dar mejor resultado que el solo golpe de J&J. Las segundas inyecciones, en particular, disparan los niveles de anticuerpos. Cuanto más altas sean las crestas máximas posteriores a la vacunación, más podrán lograr esos anticuerpos: podrán unirse contra variantes que inicialmente no se animaron a detectar. Y su nivel tendrá más espacio y tiempo para bajar antes de que pase del punto de protección contra infecciones, enfermedades o la muerte, “incluso si se deteriora al mismo ritmo”, Diane Griffin, inmunóloga y experta en vacunas contra el sarampión en Johns. Hopkins, me lo dijo. Los anticuerpos Post-Moderna en particular aumentaron tan alto que, a pesar de algunas disminuciones, la efectividad todavía parece sustancial, dentro de muchos meses; Las variantes que esquivan la inmunidad también siguen cayendo presa. La Moxie Moderna podría deberse a la cantidad de cosas parecidas a virus en cada dosis también. Cada inyección bombea más de tres veces el ARNm que hace Pfizer, quizás escandalizando a las células B para que expriman más anticuerpos.
Los anticuerpos atraídos por el único golpe de J&J no son, en comparación, mucho de lo que presumir. Sin embargo, agregar una segunda dosis de J&J dos meses después de la primera, ofrece un golpe sustancial, y una efectividad concomitante que se disparó: 94 por ciento contra COVID-19 moderado a severo, en comparación con solo 74 por ciento del disparo en solitario, al menos entre los estadounidenses. Eso coloca a J&J aproximadamente a la par con las vacunas de ARNm en sus primeros días. Si esos niveles de anticuerpos extra elevados se mantienen, J&J podría terminar siendo un caballo oscuro de la vacunación.
El tiempo también puede ayudar a que la protección de una vacuna se adhiera. La vacuna de Moderna, cuyas dos dosis se administran con cuatro semanas de diferencia, una semana más que el intervalo de Pfizer, parece ser la más obstinada del dúo de ARNm. Otras vacunas multidosis se distribuyen durante meses o años, lo que podría contribuir a una mejor experiencia de aprendizaje, permitiendo que las células inmunitarias reflexionen sobre el contenido de una vacuna, en lugar de hojearlos frenéticamente. Los primeros datos sobre las vacunas COVID-19 respaldan esto: esperar para administrar la segunda dosis parece generar un respuesta de anticuerpos aún más fuerte para las tres vacunas.
Y luego está la cuestión de la ubicación: dónde se administran las vacunas y dónde terminan sus ingredientes. Una inyección en el brazo puede ser un gran desajuste para un microbio que ingresa a través del intestino o las vías respiratorias, donde las células inmunes especializadas podrían responder mejor a una vacuna que es tragado o rociado en la nariz. Las vacunas que desaparecen del cuerpo demasiado rápido también pueden olvidarse. “Las vacunas de ARNm son un espectáculo rápido” y es posible que no le den al sistema inmunológico mucho tiempo para recuperarse, me dijo Padmini Pillai del MIT. La vacuna contra el VPH, por el contrario, podría deber parte de su éxito a la prolongada sesión de estudio que administra a las células, según Schiller. Algunos expertos sospechan que la inyección de J&J también podría arder lentamente, dando a las células más tiempo para mejorar sus habilidades.
Es probable que todavía haya espacio para seguir impulsando el potencial protector de nuestras vacunas COVID actuales. Las dosis pueden ser espaciados más lejos, marcas mezcladas y emparejadas. Quizás la clave es impulsar en el momento adecuado, a apuntalar las respuestas inmunes que han comenzado a agrietarse y desmoronarse. El impulso de Pfizer, por ejemplo, parece rejuvenecer las defensas contra infecciones de todos los niveles-especialmente en más viejo adultosProbablemente en parte al despertar legiones de células B productoras de anticuerpos que el cuerpo ha almacenado. “Los impulsores son una forma de parchear la durabilidad”, me dijo Martínez. Lo que ahora llamamos “refuerzos” podría algún día incluso convertirse en parte de la serie de dosis primarias: Pfizer y Moderna serían tres dosis; J&J, un doble golpe o más.
Al probar la vacuna Moderna en primates no humanos, Kizzmekia Corbett de Harvard vio algo alentador. Cuando ella y sus colegas fomentan los macacos rhesus seis meses después de sus dos primeras dosis, los niveles de anticuerpos se disparan y luego retroceden, pero el pico es más alto y la pendiente de la disminución en las semanas siguientes “no es tan pronunciada como antes”. Eso podría ser una gran noticia para nosotros, los seres humanos: los anticuerpos. puede tardar mucho más, después de un tercer disparo, en alcanzar su meseta. Mejor aún, ese punto de ajuste podría ser más alto que antes, una señal de que el cuerpo ha sido incitado a invertir más en su defensa contra el SARS-CoV-2. En el mejor de los casos, esa toma adicional podría ser la última que necesitemos. Pero no lo sabremos de ninguna manera por un buen tiempo todavía.
La durabilidad no es hermética. La cantidad de tiempo que nuestras vacunas nos protegen también depende de los microbios de los que se protegen, que podrían cambiar de forma fuera del alcance de nuestras vacunas. El comportamiento humano también dicta la dinámica de la protección. Los patógenos se propagan mediante nosotros y porque nosotros; cuanto más despreocupados estamos de la exposición, más a menudo se estropean nuestras defensas. Cuando un virus se propaga desenfrenadamente, “no podemos simplemente pedir a nuestras vacunas que se encarguen de todo”, me dijo Corbett.
Pero cuando se implementan en el contexto adecuado, las vacunas que son duraderas, real y verdaderamente duraderas, pueden cambiar por completo nuestra relación con un patógeno. Los virus y las bacterias, privados de los huéspedes adecuados, no circulan tanto. Los casos posteriores a la vacunación que hacer ocurren se vuelven, en promedio, menos severos, más efímeros y menos propensos a propagarse, infección desde enfermedad grave. Dejamos de verificar si la protección de la vacuna todavía está en su lugar, porque ya no la usamos mucho; los escudos pueden caer porque los ataques se han detenido. Para el SARS-CoV-2, un patógeno que se ha entrelazado tan profundamente con nosotros, ese futuro está muy lejos. Pero es una realización del sueño de una vacuna casi perfecta: una tan excelente, tan firme, que impulsa a nuestros cuerpos a recordar, el tiempo suficiente para que incluso nuestras mentes puedan eventualmente olvidar.
