Christian Mendez 
De las tres hermanas Bowlin, Margaret, la del medio, fue la primera en mostrar síntomas. Comenzó a tener convulsiones cuando era una niña pequeña. Entonces la mayor, Bettina, tuvo un breve y misterioso episodio de debilidad en la mano derecha. En 1986, cuando era adulta, tuvo una migraña de dos semanas que empeoró tanto que no podía sostener la comida en la boca ni el dinero en la mano derecha. La menor, Susan, se sentía bien, pero sus padres aún la llevaron a un examen en 1989, cuando tenía 19 años. Un escáner cerebral encontró grupos anormales de vasos sanguíneos que, como resultado, también estaban en los cerebros de sus hermanas. Estas malformaciones en el cerebro pueden ser silenciosas. Pero también pueden tener fugas o, peor aún, reventar sin previo aviso, causando convulsiones, migrañas y síntomas similares a los de un derrame cerebral que experimentaron Bettina y Margaret. Si el sangrado en el cerebro empeora lo suficiente, puede ser mortal.
En ese momento, los médicos no podían decirles a los Bowlin exactamente qué estaba mal, solo que sospechaban que era algo familiar. El padre de las niñas, Jerry Bowlin, tenía las mismas malformaciones en el cerebro (aunque no tenía síntomas) y conocía a un tío con epilepsia. Para comprender las aflicciones de sus hijas, comenzó a trazar un árbol genealógico. Jerry preguntó a su familia y, más tarde, se volvió a conectar con primos perdidos hace mucho tiempo a través de Facebook, y siguió escuchando más historias de convulsiones y enfermedades similares a los accidentes cerebrovasculares. Pero incluso cuando se completó el árbol genealógico, la causa exacta de estas malformaciones siguió siendo difícil de identificar.
Luego, en 2004, Bettina comenzó a tener convulsiones varias veces al día. Se le entumecía la cara y no podía hablar. Un escáner mostró una malformación en su cerebro y una en su médula espinal que necesitaban ser extirpadas de inmediato en dos cirugías. Casi al mismo tiempo, Susan también comenzó a sentir un hormigueo en la mejilla. Empeoró y empeoró en el transcurso del día, hasta que comenzó a arrastrar las palabras. Ella no sabía leer. Ella no podía sostener un lápiz. La llevaron de urgencia al hospital, donde los médicos finalmente encontraron una hemorragia masiva en su cerebro; una de sus malformaciones se había reventado. “En un momento, tuvimos una hija en la UCI en Nueva Orleans y una hija en la UCI en Biloxi”, me dijo su madre, Charlene Bowlin. Ambos se recuperaron, pero Susan tiene un entumecimiento permanente en el lado derecho y Bettina todavía experimenta dolor en los nervios y no siente calor ni frío en el lado derecho.
La familia encontró un lado positivo durante este terrible período. A través de un grupo de defensa de pacientes llamado Angioma Alliance, Bettina se enteró de que podía donar tejido de su segunda cirugía a un laboratorio que estudia la genética de vasos sanguíneos inusuales en el cerebro, conocidos formalmente como malformaciones cavernosas cerebrales o CCM. (Un angioma es otro término para anomalías vasculares; los CCM son un tipo de angioma). Su donación de tejido condujo a un gran avance en la comprensión de las malformaciones cerebrales de la familia, cuya causa se remonta a la década de 1760.
El tejido de Bettina terminó en el laboratorio de Douglas Marchuk, un genetista de Duke que ha estudiado las mutaciones de CCM que se dan en familias, incluyendo uno en judíos Ashkenazi y otro en hispanos en Nuevo México que se puede rastrear hasta descendientes de colonos españoles del siglo XVI. Estas mutaciones suelen ocurrir en uno de los tres genes nombrado individualmente CCM1, CCM2, y CCM3. Cualquiera de ellos puede hacer que las paredes de ciertos vasos sanguíneos se debiliten de manera inusual. En el cerebro, estos vasos sanguíneos debilitados pueden convertirse en malformaciones en forma de mora llenas de sangre. Los CCM son raros, pero a veces se forman en personas sin antecedentes familiares de ellos; sin embargo, los pacientes con una mutación hereditaria de CCM pueden tener múltiples malformaciones a la vez. Cualquier CCM individual puede permanecer en silencio, pero tener tantos aumenta las probabilidades de que al menos uno tenga fugas o estalle. Y tienden a comenzar a hacerlo cuando las personas están entre las edades de 20 y 50.
De hecho, la malformación de la familia Bowlin puede explicarse por una mutación, una recién descubierta. La suya es una deleción en el gen. CCM2, y esta mutación es dominante, lo que significa que no se salta generaciones y tiene un 50 por ciento de posibilidades de transmitirse. Sin embargo, el laboratorio de Marchuk no solo lo encontró en el tejido donado por Bettina; los científicos también lo encontraron en otros siete pacientes no relacionados al mismo tiempo en 2007. Qué extraño, recuerda Marchuk haber pensado, ver la eliminación idéntica ocho veces seguidas. Pero, dice, “no pudimos ver ninguna herencia étnica común, y esas ocho familias, no pudimos conectarlas de ninguna manera nosotros mismos”. La eliminación ocurre en un punto caliente de recombinación natural, donde el ADN se corta y se vuelve a unir, por lo que pensó que podría haber ocurrido de forma independiente en esas familias.
Entonces las cosas se pusieron más extrañas. Más familias con exactamente la misma deleción comenzaron a aparecer después de que Angioma Alliance comenzó un programa de pruebas genéticas para personas con sospecha de mutaciones CCM. Solo en el primer año, una cuarta parte de los participantes examinados tenían la misma CCM2 supresión. Las familias afectadas vivían en los EE. UU., con la excepción del noreste, pero se concentraron en el sur y el medio oeste. (Los Bowlin son de Mississippi.) “Alrededor de dos años, podría decir que si vives en Oklahoma, y estoy a punto de hacerte la prueba, puedo predecir bastante bien qué mutación vas a tener. O si vive en Mississippi, Alabama, Louisiana, lo mismo”, dice Connie Lee, presidenta de Angioma Alliance. La distribución claramente no fue aleatoria, lo que sugería que la eliminación no aparecía por casualidad. Las familias probablemente estaban emparentadas. Todavía no sabían cómo.
En busca de una conexión, las familias y Lee crearon un grupo de Facebook para compartir historias y nombres. Revisaron censos, nacimientos, matrimonios, defunciones y otros registros públicos. Hicieron pruebas de AncestryDNA. Un genealogista profesional incluso se unió y buscó registros en persona en la Biblioteca de Historia Familiar, en Salt Lake City. A finales de 2018 se incorporó una nueva familia cuya ascendencia permitió al grupo unir dos árboles genealógicos. Esa fue una pista crucial.
En los meses siguientes, las familias lograron rastrear sus mutación rara de nuevo 250 años de una sola pareja de Carolina del Norte nacida en la década de 1760: Matthew Malachi Rushing y Sarah Mae Harrell. Los miembros del grupo no pudieron analizar directamente el ADN de la pareja fallecida hace mucho tiempo, por supuesto, pero pudieron inferir del patrón de herencia en los descendientes vivos. Bettina, Margaret y Susan son las tataranietas de la pareja. Sus migrañas, sus convulsiones, su hormigueo y debilidad en las extremidades, todo se remonta al ADN de esta pareja en la América colonial.
Los investigadores de Duke ahora han estudiado 27 familias con este CCM2 supresión. Cada vez que Carol Gallione, una investigadora del laboratorio de Marchuk, analizaba el CCM2 gen de un paciente de una de estas familias, encontró la misma secuencia. “Todos eran intercambiables”, dice, que es lo que cabría esperar si todos vinieran del mismo antepasado. Un reciente preimpresión, que aún no ha sido revisado por pares, describe cómo los científicos y los pacientes rastrearon juntos la historia de esta mutación.
El origen preciso de la mutación probablemente se remonta más allá de Rushing o Harrell, ya que no todas las familias actuales con la CCM2 supresión son descendientes directos de la pareja. Algunos también han encontrado ancestros comunes en la Virginia de 1600. Pero la mutación no puede haber retrocedido mucho más, porque parece haberse originado en América. Los genetistas del Reino Unido, Europa y Brasil han buscado pero no han encontrado la eliminación. “Ciertamente parece que es específico de Estados Unidos”, dice Jonathan Berg, genetista de la Universidad de Dundee, en Escocia, que no participó en este estudio pero ha trabajado con Marchuk en el pasado. A medida que la mutación se extendió por los EE. UU., siguió las migraciones que dieron forma a la historia estadounidense más amplia. Comenzó en la costa este, antes de extenderse hacia el sur hasta la costa del Golfo y hacia el oeste hasta Oklahoma y luego California. Las familias vieron en la dispersión de la mutación la huella de viejas historias familiares transmitidas a lo largo de los años. “Sí, aquí es cuando ocurrieron las concesiones de tierras de Mississippi”, Lee recuerda haber escuchado decir a las familias. “Y sí, mi padre era una de las personas que seguía los lugares donde ocurrían las cosechas de madera… yendo y viniendo a lo largo de la costa del Golfo”. La historia del gen es la historia de las familias es la historia de Estados Unidos.
La evolución no ha seleccionado a los CCM2 deleción a lo largo de los años porque sus consecuencias tienden a manifestarse solo en la edad adulta, cuando los pacientes ya han tenido hijos. Así que la mutación ha persistido durante siglos. Algunos de los miembros de la familia con el CCM2 deleción estaban tan lejanamente relacionados, dice Marchuk, que pequeño ADN compartido más allá de la mutación. Esta astilla de ADN los conectó a todos, sus consecuencias acechaban en sus cerebros.
Cuando Bettina se enteró de que necesitaba una cirugía cerebral en 2004, se sentó en su auto y oró por algún tipo de propósito. La investigación subsiguiente del tejido que donó después de esa cirugía ha sido exactamente eso, dice: “la respuesta a mis oraciones”. Con las pruebas genéticas, los pacientes pueden averiguar si están en riesgo de sufrir estas malformaciones cerebrales y controlarlas. Múltiples medicamentos ahora están en ensayos clínicos para controlar la condición.
Pero también quedan misterios sobre estas mutaciones. Una mutación CCM no garantiza necesariamente una vida de hemorragias cerebrales. Diferentes familias podrían haber heredado la misma mutación, “pero vemos diferencias sorprendentes”, dice Helen Kim, directora del Centro de Investigación Cerebrovascular de UC San Francisco, que estudia la mutación CCM predominante en Nuevo México. (Kim no participó en el estudio de Marchuk, pero está en la junta científica de Angioma Alliance). Los genes pueden no ser suficientes; los factores ambientales también podrían desempeñar algún papel.
Este patrón es claro incluso en la familia Bowlin. Jerry, el padre, tiene ahora 82 años. Una resonancia magnética reciente por un problema no relacionado encontró malformaciones en su cerebro. Pero, dice, “que yo sepa, nunca he tenido un síntoma”. Ha tenido dolores de cabeza, por supuesto, como todos, pero nada como las migrañas, las convulsiones o las hemorragias cerebrales que experimentan sus hijas. La historia de este CCM2 La deleción es una historia sobre el poder de los genes, pero también sobre sus límites.
