Christian Mendez 
Estadísticamente hablando, el virus conocido como Epstein-Barr está dentro de ti ahora mismo. esta dentro 95 por ciento de nosotros. Se propaga a través de la saliva, por lo que tal vez usted contrajo el virus por primera vez cuando era un bebé de su madre, quien lo contrajo cuando era un bebé de su madre. O lo recogiste en la guardería. O quizás de un amigo con el que compartiste una Coca-Cola. O la chica linda que besaste en la fiesta esa fría Nochevieja.
Si contrajo el virus en este último escenario, como adolescente o adulto joven, es posible que Epstein-Barr haya desencadenado la mononucleosis o la “enfermedad de los besos”, en la que una respuesta inmunitaria masiva contra el patógeno provoca semanas de dolor de garganta, fiebre, y fatiga debilitante. Por razones poco conocidas pero no únicas entre los virus, el virus de Epstein-Barr, o EBV, golpea más fuerte cuanto más tarde lo contrae en la vida. Si contrajo el virus por primera vez cuando era un bebé o un niño pequeño, como ocurre con la mayoría de las personas, la infección inicial probablemente fue leve, si no asintomática. No destacable. Y así, este virus ha logrado pasar desapercibido, a pesar de infectar a casi todo el mundo. A veces se dice en broma que EBV significa “el virus de todos”. Una vez dentro del cuerpo, el virus se esconde dentro de sus células por el resto de su vida, pero en su mayoría parece benigno.
Excepto, excepto. En las décadas transcurridas desde su descubrimiento por los virólogos Anthony Epstein e Yvonne Barr en 1964, el virus se ha relacionado no solo con la mononucleosis sino también definitivamente con los cánceres de cabeza y cuello, sangre y estómago. También se ha relacionado, de manera más controvertida, con varios trastornos autoinmunes. Recientemente, el vínculo con un trastorno autoinmune se hizo mucho más fuerte: dos estudios separados publicados este año argumentan, de manera convincente, dicen los expertos, que el virus de Epstein-Barr es una causa de la esclerosis múltiple, en la que el cuerpo ataca por error al sistema nervioso. “Cuando mencionaste el virus y la EM hace 20 años, la gente decía: Piérdete… Era una actitud muy negativa”, dice Alberto Ascherio, epidemiólogo de Harvard y autor principal de uno de esos estudios, que utilizó 20 años de muestras de sangre para demostrar que infectarse con EBV aumenta enormemente el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple. La conexión entre el virus y la enfermedad es difícil de descartar ahora. Pero, ¿cómo es que el EBV causa una variedad tan amplia de resultados, desde una infección apenas perceptible hasta una enfermedad crónica que altera la vida?
Frente a un nuevo coronavirus, mi colega Ed Yong señaló que una pandemia más grande es una pandemia más extraña: la gran cantidad de casos significa que incluso los eventos de uno en un millón se vuelven comunes. EBV está lejos de ser novedoso; pertenece a una familia de virus que infectaban a nuestros antepasados antes de que fueran realmente humanos. Pero infecta a casi toda la humanidad y en raras ocasiones provoca resultados muy inusuales. Su ubicuidad manifiesta su rareza. Décadas después de su descubrimiento y probablemente milenios después de esas primeras infecciones antiguas, todavía estamos tratando de comprender cuán extraño puede ser este virus antiguo y familiar. Hacemos poco para frenar la propagación de Epstein-Barr en este momento. A medida que el alcance total de sus consecuencias se vuelve más claro, ¿decidiremos eventualmente que vale la pena detenernos después de todo?
Desde su mismo descubrimiento, Epstein-Barr confundió nuestras ideas de lo que un virus puede o no puede hacer. La primera persona que sospechó de la existencia del EBV fue Denis Burkitt, un cirujano británico en Uganda, quien tuvo la idea poco ortodoxa de que los inusuales tumores mandibulares que seguía viendo en niños pequeños eran causados por un patógeno no descubierto en ese momento. los los tumores crecieron rápido—duplicando su tamaño en 24 a 48 horas— y estaban llenos de glóbulos blancos o linfocitos que se volvieron cancerosos. Esta enfermedad se conoció como linfoma de Burkitt. Burkitt sospechó que se trataba de un patógeno porque los tumores mandibulares parecían propagarse de un área a otra y seguían patrones estacionales. En otras palabras, este linfoma parecía una epidemia.
En 1963, una biopsia de células de una niña con linfoma de Burkitt llegó al laboratorio de Anthony Epstein, en Londres. Una de sus alumnas, Yvonne Barr, ayudó a preparar las muestras. Bajo el microscopio electrónico, vieron la forma distintiva de un herpesvirus, una familia que también incluye los virus detrás del herpes genital, el herpes labial y la varicela. Y las células tumorales específicamente estaban llenas de este virus. ¿Caso cerrado? Aún no. En ese momento, la idea de que un virus pudiera causar cáncer era “bastante remota”, dice Alan Rickinson, un investigador del cáncer que trabajó en el laboratorio de Epstein en la década de 1970. “Había mucho escepticismo”. Además, la ubicuidad del virus hizo que las cosas fueran confusas. Los críticos señalaron que, por supuesto, los niños con linfoma de Burkitt tenían anticuerpos contra el VEB, pero también los niños sanos de África. Así lo hizo niños americanos para el caso, así como agricultores islandeses aislados y personas pertenecientes a una tribu remota en la selva brasileña. El virus estaba en todas partes donde los científicos miraban, pero el linfoma de Burkitt se limitaba en gran medida al África ecuatorial. ¿Qué pasaría si EBV fuera solo un espectador inocente? ¿Por qué el virus no estaba causando enfermedades en ningún otro lugar?
Fue. Los científicos simplemente no sabían dónde mirar hasta que un golpe de suerte les dio una pista. En 1967, un técnico en un laboratorio de Filadelfia que estudiaba el EBV y el cáncer enfermó con síntomas de mononucleosis. Debido a que ella era una de las pocas personas que habían dado negativo en la prueba de anticuerpos contra el EBV, había donado sangre regularmente para experimentos de laboratorio que necesitaban una muestra negativa conocida. Cuando volvió después de la enfermedad, empezó a dar positivo, muy positivo. El momento sugirió lo que ahora sabemos: EBV es la causa más común de mono.
Los científicos finalmente encontraron más vínculos entre el virus y otros tipos de cáncer: cáncer de nasofaringe, cáncer de estómago, linfoma de Hodgkin y otras formas de linfoma. En total, juega un papel en 1.5 por ciento de los cánceres a nivel mundial. Esos dos primeros son cánceres en las células que recubren la garganta y el estómago, que el EBV puede infectar. Los otros están en los glóbulos blancos o linfocitos, que el virus en realidad se especializa en infectar. En particular, el EBV infecta un tipo de linfocito llamado célula B, cada uno de los cuales nace para reconocer un enemigo hipotético diferente. Si una determinada célula B nunca encuentra su enemigo correspondiente, muere como parte de la despiadada selección del cuerpo de células inmunitarias inútiles. Sin embargo, si encuentra una coincidencia, la célula B se divide y se transforma en células B de memoria, que permanecerán para protegerse contra infecciones por el resto de la vida de una persona.
La genialidad de EBV es que coopta este proceso normal. Manipula a las células B infectadas para que piensen que han sido activadas, de modo que se conviertan en células B de memoria de larga duración donde el virus puede esconderse durante décadas. (Todos los herpesvirus de la familia tienen esta capacidad inusual de volverse latentes, aunque se esconden en diferentes tipos de células. El virus de la varicela, por ejemplo, usa células nerviosas, a veces saliendo para causar herpes zóster.) Ocasionalmente, EBV emerge de su escondite, replicándose lo suficiente para sobrevivir. Si se replica muy poco, no encontrará otro huésped antes de que el sistema inmunitario lo bloquee. Si se replica demasiado, corre el riesgo de dañar su host actual. El virus y el sistema inmunitario están en constante equilibrio, cada uno controlando al otro. Hay una “elegancia con la que este virus ha establecido una relación a largo plazo con el huésped”, dice Sumita Bhaduri-McIntosh, médica pediátrica de enfermedades infecciosas de la Universidad de Florida.
Cuando se interrumpe este equilibrio, un posible resultado es el cáncer. Como parte de su manipulación de las células infectadas, el EBV parece suprimir su proceso normal de muerte. Y si la célula que se niega a morir tiene otras propiedades aberrantes, entonces puede contraer cánceres como el linfoma de Burkitt. “En la mayoría de los casos, cuando el virus aparece en este cáncer y posteriormente en otros cánceres, es parte de una cadena”, dice Rickinson. “Obviamente no es el único motor del crecimiento”. Esto explica por qué el EBV no causa cáncer en todas las personas a las que infecta, solo en aquellos que tienen la mala suerte de haber adquirido el conjunto incorrecto de otras mutaciones. En el caso del linfoma de Burkitt, las células cancerosas también tienen un extraño reordenamiento de los cromosomas, que los científicos descubrieron que está relacionado con la infección por malaria. Esto explicaba el patrón geográfico único que había observado Burkitt. El EBV está en todas partes, pero el linfoma de Burkitt era común solo en lugares donde la malaria también es endémica.
Epstein-Barr se hizo conocido como el primer virus humano relacionado no solo con una enfermedad inmediata, sino también con cánceres que pueden aparecer años después de la infección inicial. Desafió el paradigma tradicional de los virus que causan enfermedades a corto plazo que se resuelven y confieren inmunidad. Después de todo, el virus permanece dentro de nuestro cuerpo y continúa interactuando con nuestro sistema inmunológico por el resto de nuestras vidas.
Con los años, comenzaron a aparecer más indicios de las habilidades inusuales de EBV. El virus o los anticuerpos contra él parecían encontrarse de manera desproporcionada en personas que padecían trastornos autoinmunes como Artritis Reumatoide, lupusy la esclerosis múltiple, así como los que sufren de fatiga cronica. Estas condiciones crónicas, cuyos mecanismos biológicos son aún más esquivos que los del cáncer, son particularmente difíciles de estudiar. Si bien las correlaciones entre EBV y estos trastornos fueron sugerentes, de ninguna manera fueron definitivas. Casi todas las personas que tienen estas afecciones pueden tener EBV, pero casi todas las personas sanas también tienen EBV. “Ese no es un buen lugar para comenzar a hacer epidemiología, cuando tienes el 95 por ciento en el grupo de control”, dice Paul Farrell, investigador de EBV en el Imperial College London.
El estudio reciente de Ascherio de Harvard solucionó esto al observar un archivo masivo de muestras de suero tomadas de personas mayores de 20 años. La colección provino del Departamento de Defensa, que almacena suero de las pruebas de rutina para el VIH. Entre los 10 millones de adultos con muestras en el depósito, los investigadores pudieron encontrar suficientes personas que inicialmente dieron negativo para EBV pero luego lo contrajeron durante el período de 20 años. Y los que contrajeron el virus tenían 32 veces más probabilidades de desarrollar esclerosis múltiple que los que no. A segundo estudio de Stanford agrega una posible causalidad a esta correlación: algunos pacientes con esclerosis múltiple tienen anticuerpos que se unen tanto a una proteína EBV como a una proteína en el cerebro, que es erróneamente atacada por el sistema inmunitario en la esclerosis múltiple. Este tipo de reacción cruzada se ha sospechado durante mucho tiempo en la EM, pero solo ahora se ha identificado. “Es como un gran volcán de información”, dice Rickinson sobre los estudios recientes. Sin embargo, al igual que con los cánceres asociados con el EBV, solo una pequeña parte de las personas infectadas con el virus terminan desarrollando esclerosis múltiple, por lo que también debe estar en juego algún otro desencadenante o desencadenantes. Estamos solo al comienzo de la comprensión de este proceso.
COVID también ha reavivado el interés en las consecuencias a largo plazo de Epstein-Barr. A reciente estudio largo de COVID encontró que la infección por EBV es uno de los cuatro factores de riesgo principales, lo que sugiere que algunos síntomas de COVID-19 prolongados podrían ser causados por la reactivación del EBV cuando el cuerpo está debilitado por la lucha contra el coronavirus.
Esta asociación quizás no sea sorprendente. La fatiga debilitante asociada con la COVID prolongada y otros síndromes posvirales se parece, en cierto modo, a la fatiga causada por la mononucleosis. Y en la década de 1980, los médicos notaron la similitud y comenzaron a diagnosticar síndrome crónico del virus de Epstein-Barr en pacientes cuyos síntomas de fatiga y dolor de garganta no desaparecieron durante meses. Eventualmente, sin embargo, los expertos eliminaron Epstein-Barr del nombre y le dieron el término más general de síndrome de fatiga crónica, porque el EBV no parece ser la única causa de tales síntomas. La fatiga crónica puede tener varias explicaciones diferentes, pero el virus aún puede desempeñar un papel en algunos casos, incluso después de infecciones leves, dice Hank Balfour, patólogo de la Universidad de Minnesota. También ha descrito casos de “mono crónico”, en el que una infección inicial grave por EBV desencadena síntomas mono que persisten o se repiten durante meses o incluso años. La fase aguda de Mono generalmente dura semanas, lo que ya es inusualmente largo para un virus pero está bien documentado. Sin embargo, no hay mucha investigación sobre la mononucleosis crónica y el diagnóstico no es ampliamente aceptado entre los médicos. “Creo que necesita más atención”, Balfour dice. El COVID prolongado sigue siendo una consecuencia desconcertante del nuevo coronavirus, pero incluso las consecuencias a largo plazo de virus muy comunes como el EBV son poco conocidas.
A medida que se enfoca la imagen a largo plazo del EBV, ¿cómo pensamos sobre el peligro de un virus que es ubicuo, que rara vez causa una enfermedad grave pero que tiene consecuencias devastadoras cuando lo hace? Actualmente no tenemos forma de prevenir la infección por EBV, salvo evitar todas las interacciones humanas que puedan compartir saliva: una madre besando a su bebé, un niño pequeño haciendo casi cualquier cosa. Las vacunas se han estado trabajando durante décadas; El propio Epstein trabajó en uno. El vínculo con la esclerosis múltiple, esperan ahora muchos investigadores veteranos, reavivará el interés en una vacuna contra el VEB. Hace más de una década, una compañía farmacéutica abandonó una vacuna candidata que evitó con éxito mono pero no la infección por EBV en conjunto. El resultado fue “desalentador desde un punto de vista farmacoeconómico”, dice Balfour, porque no había una demanda clara de una vacuna que previniera solo la mononucleosis. Sin embargo, prevenir la esclerosis múltiple podría agregar un incentivo adicional.
Dos nuevos candidatos vacunales, de la Institutos Nacionales de Salud y Moderno, han ingresado o están a punto de ingresar a ensayos clínicos. Una pregunta clave es si pueden hacerlo mejor que la vacuna anterior. “Por supuesto, nos gustaría prevenir la infección. Ese es el objetivo final, pero creemos que incluso si no prevenimos la infección, aún podemos reducir la enfermedad asociada con el EBV”, dice Jeffrey Cohen, virólogo del NIH que trabaja en una de las vacunas. Eso se debe a que las infecciones sintomáticas por EBV, como la mononucleosis, están asociadas con una mayor probabilidad de desarrollar enfermedades asociadas con EBV, agrega Balfour, quien también ha trabajado en una vacuna. Sin embargo, estudiar cómo la vacuna podría detener enfermedades que se desarrollan años más tarde, como el cáncer o la esclerosis múltiple, será muy difícil en un ensayo de vacuna típico. Las incidencias son tan bajas y las enfermedades tardan tanto en aparecer que es poco probable que un ensayo de vacunas en cientos o miles de personas durante algunos años ofrezca pruebas definitivas. Lo más probable, dice Cohen, es que si las vacunas funcionan contra la mononucleosis, pueden aprobarse para prevenir la enfermedad en personas que aún no han sido infectadas por el EBV. Una vez que esté en el mercado y cientos de miles de personas lo obtengan y sean seguidos durante años, entonces el efecto sobre el cáncer o la esclerosis múltiple finalmente puede ser claro.
Todos estos avances recientes lo convierten en un “momento fascinante” para la investigación del EBV, dice Rickinson, el biólogo que alguna vez trabajó con el epónimo Epstein. “Desafortunadamente”, dice, “no puedo hacerlo yo mismo”. Recientemente se retiró de la Universidad de Birmingham después de dedicar casi 50 años al estudio de este enigmático virus. Ahora depende de la próxima generación descubrir los secretos restantes de EBV y tal vez una mejor manera de coexistir con él.
